Palladia

 

1.       NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO

Palladia 10 mg comprimidos revestidos por película para Cães

Palladia 15 mg comprimidos revestidos por película para Cães

Palladia 50 mg comprimidos revestidos por película para Cães

2.       Composição qualitativa e quantitativa

Substância(s) ativa(s):

Cada comprimido revestido contém fosfato de toceranib equivalente a 10 mg, 15 mg ou 50 mg de toceranib.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.       FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Palladia 10 mg: Comprimidos redondos de cor azul

Palladia 15 mg: Comprimidos redondos de cor laranja

Palladia 50 mg: Comprimidos redondos de cor vermelha

Cada comprimido tem gravado o logótipo da Pfizer num dos lados e a dosagem (10, 15 ou 50) no lado oposto.

4.       INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1     Espécie(s)‑alvo

Cães.

4.2     Indicações de utilização, especificando as espécies‑alvo

Tratamento de mastocitomas cutâneos caninos de grau II (grau intermédio) ou grau III (grau alto) de Patnaik, recorrentes, com ou sem metastização para gânglios linfáti­cos regionais.

4.3     Contraindicações

Não utilizar em fêmeas gestantes ou lactantes ou em machos destinados à reprodução.

Não utilizar em caso de hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes.

4.4     Advertências especiais

O medicamento veterinário pode causar disfunção vascular que pode conduzir a edema ou tromboembolismo, incluindo tromboembolismo pulmonar. Deve-se descontinuar o tratamento até que o estado clínico do paciente tenha normalizado. Antes de se submeter o paciente a uma intervenção cirúrgica, o tratamento deve ser descontinuado pelo menos durante 3 dias de modo a garantir a homeostase vascular.

Em cães tratados com o medicamento veterinário, ocorreram raramente complicações gastrointestinais sérias, e por vezes fatais, incluindo perfuração gastrointestinal (ver secção 4.6). Se houver suspeita de úlcera gastrointestinal, devido ou não a Palladia ou à desgranulação de mastócitos tumorais, a administração do medicamento veterinário deve ser interrompida e deverá ser instituído um tratamento adequado.

4.5       Precauções especiais de utilização

Precauções especiais para utilização em animais

Se ocorrerem simultaneamente anemia, azotemia, hipoalbuminémia e hiperfosfatemia descontinuar temporariamente o tratamento. 1 a 2 semanas após o restabelecimento desses valores, e de a albumina ser superior a 2,5 g/dl, o tratamento deve ser retomado com uma redução de dose para 0,5 mg/kg.

Pode ser necessário fazer interrupções temporárias ao tratamento se ocorrer isoladamente uma das seguintes alterações: Hematócrito <22%, Creatinina >1,25 x limite superior do normal ou albumina <1,5 g/dl. Reduzir a dose para 0,5 mg/kg.

Se existir mastocitose sistémica, deverá ser feito um tratamento preventivo (por exemplo, com antagonistas H-1 e H-2 da histamina), antes do início do tratamento com o medicamento veterinário, para evitar ou minimizar a desgranulação dos mastócitos, e consequentes efeitos secundários, que podem ser potencialmente graves.

O medicamento veterinário tem sido associado a casos de diarreia ou hemorragia gastrointestinal, que pode ser severa e requerer tratamento adequado. A interrupção do tratamento e a redução da dose podem ser necessárias dependendo da gravidade dos sinais clínicos.

O medicamento veterinário não foi testado em cães com menos de dois anos de idade. Utilizar o medicamento veterinário apenas de acordo com a avaliação do risco/benefício do médico veterinário.

Toceranib é metabolizado no fígado e, na ausência de quaisquer estudos sobre o efeito em caso de insuficiência renal ou hepática, deve ser utilizado com precaução em cães com doença hepática.

Precauções especiais que devem ser tomadas pela pessoa que administra o medicamento aos animais

O medicamento veterinário é um agente antineoplásico. Para evitar a exposição ao princípio ativo, lavar as mãos com água e sabão depois de administrar o medicamento veterinário. Devem ainda ser usadas luvas para evitar o contacto direto com fezes, urina, vómitos e comprimidos do medicamento veterinário partidos ou humedecidos com saliva. Todos os desperdícios devem ser colocados num saco de plástico devidamente selado antes de serem eliminados de acordo com os requisitos nacionais. Se, acidentalmente, os olhos ficarem expostos à substância ativa, lavá-los imediatamente com água. Em caso de ingestão acidental, dirija-se imediatamente a um médico e mostre-lhe o folheto informativo ou o rótulo. Se ocorrer ingestão acidental, pode ocorrer um desconforto gastrointestinal caracterizado por vómitos ou diarreia.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não permitir o contacto próximo de crianças com o medicamento veterinário ou com fezes, urina ou vómitos de cães tratados.

Mulheres grávidas, mulheres que possam estar grávidas ou mulheres a amamentar devem tomar precauções especiais no manuseamento do medicamento veterinário, uma vez que este pertence a uma classe de agentes anti-angiogénicos que podem causar lesões no feto (ver as instruções de manuseamento acima mencionadas).

4.6     Reações adversas (frequência e gravidade)

A eficácia e a segurança do medicamento veterinário foram avaliadas num estudo clínico de 6 semanas, duplamente cego e controlado com placebo seguido de uma fase aberta, em 151 cães com mastocitoma de grau II ou grau III de Patnaik, recorrente, com ou sem metastização para gânglios linfáti­cos regionais. Neste estudo clínico cego seguido de fase sem ocultação, a duração do tratamento de todos os cães com Palladia variou entre 2 – 812 dias (média de 144 dias).

A análise das reações adversas ocorridas no grupo tratado com placebo, comparativamente com as ocorridas no grupo tratado com o medicamento veterinário, sugere que uma proporção considerável destas reações adversas é causada pelo próprio mastocitoma ou por outras patologias concorrentes.

Muito frequentes

• Reduzidas a moderadas:

• Ocorridas em maior proporção (P ≤ 0,05) em cães tratados com o medicamento veterinário do que em cães tratados com placebo: diarreia, neutropenia, perda de peso, sangue nas fezes/diarreia hemorrágica.
• Ocorridas sem diferença estatística (P > 0,05) entre os grupos de tratamento: anorexia, letargia, vómitos, aumento da alanina aminotransferase, trombocitopenia, claudicação, diminuição da albumina, perturbações músculo-esqueléticas não específicas.
• Ocorridas muito frequentemente no grupo de cães tratados com placebo: diarreia, anorexia, letargia, vómitos, aumento da alanina aminotransferase, trombocitopenia.
• Ocorridas frequentemente no grupo de cães tratados com placebo: claudicação, perda de peso, diminuição da albumina, perturbações músculo-esqueléticas não específicas, sangue nas fezes/diarreia hemorrágica.

Frequentes

Não foram observadas reações adversas frequentes com diferença significativa (P > 0,05) entre cães tratados com o medicamento veterinário e cães tratados com placebo.

• Graves:
• Ocorridas sem diferença estatística (P > 0,05) entre os grupos de tratamento: vómitos, diarreia, anorexia, letargia, desidratação, pirexia, sangue nas fezes/diarreia hemorrágica, perda de peso, perturbações músculo-esqueléticas não específicas, náuseas, taquipneia, choque circulatório, úlcera duodenal, septicemia, necrose cutânea, aumento da alanina aminotransferase, diminuição do hematócrito.
• Ocorridas frequentemente no grupo de cães tratados com placebo: vómitos, diarreia, anorexia, letargia, aumento da alanina aminotransferase.
• Reduzidas a moderadas:
• Ocorridas sem diferença estatística (P > 0,05) entre os grupos de tratamento: desidratação, dermatite, prurido, dor localizada, náuseas, taquipneia, dor generalizada, polidipsia, flatulência, pirexia, perturbações do trato urinário não específicas, aumento da bilirrubina, aumento da creatinina, diminuição do hematócrito.
  • Ocorridas frequentemente no grupo de cães tratados com placebo: todas exceto a diminuição do hematócrito.

Ocorreram, raramente, outras reações adversas sérias ou ameaçadoras à vida:

Durante este estudo clínico, houve duas mortes possivelmente relacionadas com o princípio ativo. Um dos cães apresentava trombose vascular com coagulopatia intravascular disseminada (CID) e pancreatite. O outro cão morreu de perfuração gástrica secundária. A duração do tratamento com o medicamento veterinário foi de 56 e 221 dias, respetivamente. Na necropsia, nenhum dos cães tinha qualquer evidência de mastocitoma.

4.7     Utilização durante a gestação, a lactação e a postura de ovos

Não utilizar em fêmeas gestantes ou lactantes ou em machos destinados à reprodução. Outros compostos angiogénicos dos agentes antineoplásicos são conhecidos por aumentarem as taxas de mortalidade embrionária e as anomalias fetais. Como a angiogénese é um componente crítico no desenvolvimento embrionário e fetal, com a inibição da angiogénese depois da administração do medicamento veterinário, esperam-se reações adversas nas fêmeas.

4.8     Interações medicamentosas e outras formas de interação

Toceranib é metabolizado no fígado e a administração concomitante de fortes inibidores do CYP3A4 pode aumentar as concentrações de toceranib.

Não foi avaliado o efeito da administração concomitante de medicamentos que inibem o metabolismo de toceranib e, por isso, o medicamento veterinário deve ser administrado com precaução a cães que estejam a receber tal medicação concomitante.

Deve-se prestar especial atenção à administração concomitante de anti-inflamatórios não esteróides com o medicamento veterinário devido ao risco acrescido de úlcera gastrointestinal ou perfuração.

4.9         Posologia e via de administração

Via oral.

Os comprimidos podem ser administrados com ou sem comida.

A dose inicial recomendada é 3,25 mg/kg de peso corporal, administrada em dias alternados (ver a Tabela de Dosagem).

A dose a administrar deverá ser determinada semanalmente pelo médico veterinário, durante as primeiras seis semanas, e depois de seis em seis semanas. De forma a avaliar a resposta ao tratamento, o paciente deve ser reavaliado 4 a 6 semanas após o seu início. A duração do tratamento depende da resposta ao tratamento. Deve-se continuar a terapêutica se a doença estabilizar ou se houver resposta parcial ou completa ao tratamento, uma vez que este princípio ativo é suficientemente bem tolerado. No caso de haver progressão tumoral, a terapêutica deverá ser reavaliada.

tabela de DOSAGEM: PALLADIA COMPRIMIDOS A 3,25 mg/kg de PESO CORPORAL

Peso corporal do Cão (kg)	Número de comprimidos
	10 mg	15 mg	50 mg
5,0* – 5,3		1
5,4 – 6,9	2
7,0 – 8,4	1	1
8,5 – 10,0		2
10,1 – 11,5	2	1
11,6 – 13,0	1	2
13,1 – 14,6		3
14,7 – 16,1			1
16,2 – 17,6	1	3
17,7 – 19,2	1		1
19,3 – 20,7		1	1
20,8 – 23,0	2		1
23,1 – 26,9		2	1
27,0 – 29,9		3	1
30,0 – 32,3			2
32,4 – 34,6	1		2
34,7 – 36,1		1	2
36,2 – 38,4	2		2
38,5 – 43,0		2	2
43,1 – 47,6			3
47,7 – 49,9	1		3
50,0 – 51,5		1	3
51,6 – 53,8	2		3
53,9 – 58,4		2	3
58,5 – 63,0*			4

*O número de comprimidos necessário para cães com peso corporal inferior a 5,0 kg ou superior a 63 kg deve ser calculado com base no regime de dose de 3,25 mg/kg.

 Ajuste de dose/redução:

Para minimizar as reações adversas, a dose pode ser reduzida para 2,75 mg/kg ou 2,25 mg/kg de peso corporal, administrada em dias alternados; o tratamento pode também ser descontinuado até duas semanas (ver Tabela de Ajuste de Dose).

tabela de ajuste de dose com base nos sinais clinicos/patologia

Ajuste de Dose com base nos sinais clínicos/patologia
Sinais clínicos/Patologia	Ajuste de Dose
Neutropenia
>1000/ml	Manter a dose
500 – 1000/ml	Descontinuar o tratamento até atingir valores >1000/ml, depois continuar o tratamento com redução de dose para 2,75 mg/kg de peso corporal
<500/ml ou febre neutropénica ou infecção	Descontinuar o tratamento até atingir valores >1000/ml e sinais clínicos normais; depois continuar o tratamento com redução de dose para 2,75 mg/kg de peso corporal
Toxicidade Renal (Creatinina)
<1,25 x limite superior do normal (UNL - upper normal limit)	Manter a dose
1,25 – 2,0 x UNL	Descontinuar o tratamento até atingir valores <2,0 mg/dl, depois continuar o tratamento com redução de dose para 2,75 mg/kg de peso corporal
>2 x UNL	Parar o tratamento até atingir valores <2,0 mg/dl, depois continuar o tratamento com redução de dose para 2,25 mg/kg de peso corporal
Diarreia
<4 dejeções líquidas/dia em menos de 2 dias	Manter a dose e instituir cuidados médicos de suporte
>4 dejeções líquidas/dia ou >2 dias	Descontinuar o tratamento até que se formem fezes sólidas e instituir cuidados médicos de suporte. Continuar o tratamento com redução de dose para 2,75 mg/kg de peso corporal
Hemorragia Gastrointestinal (GI)
Fezes escuras/Melena ou sangue nas fezes >2 dias	Descontinuar o tratamento e instituir cuidados médicos de suporte até que esteja resolvida a hemorragia GI. Continuar o tratamento com redução de dose para 2,75 mg/kg de peso corporal
Hemorragia franca ou coágulos de sangue nas fezes	Descontinuar o tratamento e instituir cuidados médicos de suporte até que esteja resolvida a hemorragia GI. Continuar o tratamento com redução de dose para 2,25 mg/kg de peso corporal

4.10   Sobredosagem (sintomas, procedimentos de emergência, antídotos), (se necessário)

Num estudo de toxicidade efetuado em cães adultos saudáveis de raça Beagle tratados com doses múltiplas de 4 mg de toceranib/kg de peso vivo, 23% maior do que a dose terapêutica de 3,25 mg/kg de peso corporal, foram observados sinais de sobredosagem. As doses utilizadas foram 2 mg/kg (0,5 vezes a dose tóxica), 4 mg/kg (dose tóxica) ou 6 mg/kg (1,5 vezes a dose tóxica), uma vez por dia em dias alternados, durante 13 semanas consecutivas. Toceranib foi bem tolerado nas doses de 2 mg/kg e 4 mg/kg com ocorrência de algumas reações adversas.

Cães tratados com a dose de 6 mg/kg exibiram a maioria das reações adversas, que incluíram diminuição do consumo de alimento e perda de peso auto-limitante. Também se verificaram esporadicamente e relacionadas com a dose claudicação, rigidez, fraqueza e dor nos membros, que foram resolvidas sem tratamento. Ocorreram ainda anemia, neutropenia e eosinopenia. Aproximadamente às 3 semanas, dois cães tratados com a dose de 6 mg/kg foram submetidos a eutanásia devido a toxicidade clínica, que se manifestou inicialmente por diminuição de ingestão de alimento e melena, culminando em anorexia, perda de peso e hematoquesia.

Os principais órgãos atingidos pela toxicidade incluíram o trato gastrointestinal, medula óssea, gónadas e sistema músculo-esquelético.

No caso de ocorrência de reações adversas consequentes da sobredosagem, o tratamento deve ser descontinuado até à resolução das mesmas, e depois finalizado com a dose terapêutica recomendada. Ver secções 4.4., 4.5 e 4.9 para orientações para o ajuste de dose.

4.11   Intervalo(s) de segurança

Não aplicável.

5.       PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos e imunomodeladores;

Código ATCvet: QL01XE91

A eficácia e a segurança dos comprimidos do medicamento veterinário para o tratamento de mastocitomas foram avaliadas num estudo aleatorizado, multicêntrico, em dupla-ocultação e controlado com placebo. O tratamento com o medicamento veterinário de cães com tumor de grau II ou III de Patnaik, com ou sem metastização para gânglios linfáti­cos regionais, teve uma taxa de resposta significativamente mais objetiva quando comparado com o tratamento de cães com placebo. A análise mostrou uma vantagem significativa do medicamento veterinário contra o placebo no objetivo primário. A taxa de resposta objetiva foi mantida e não influenciada pela mutação c-kit, pelas metástases nos gânglios linfáticos, pelo grau do tumor ou pelo tratamento anterior (quimioterapia ou radioterapia). Houve uma vantagem significativa do medicamento veterinário contra o placebo nos objetivos de avaliação secundários e no tempo de progressão do tumor. A taxa de resposta foi determinada com base nos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Guideline 3) que foi modificada para a avaliação específica de mastocitomas caninos.

Durante este estudo, o medicamento veterinário foi administrado concomitantemente com outros medicamentos: antibacterianos, antagonistas H-2 da histamina, anti-histamínicos, antieméticos, anti-inflamatórios não esteróides, anti-ulcerosos, modificadores da motilidade gastrointestinal, opióides, vacinas, anti-helmínticos, antiparasitários e preparações de corticosteróides para aplicação tópica e oftalmológica. Cinco cães receberam por pouco tempo tratamento com corticosteroides de curta ação, apenas durante a fase aberta do estudo.

5.1     Propriedades farmacodinâmicas

Toceranib é uma molécula pequena, um inibidor múltiplo dos recetores da tirosina-cinase, com atividade direta anti-tumoral e anti-angiogénica. Toceranib inibe seletivamente múltiplos recetores da tirosina-cinase (RTK), alguns dos quais estão implicados no crescimento tumoral, na angiogénese patológica e na progressão metastática do tumor. Em ensaios bioquímicos e celulares, toceranib inibiu a atividade da tirosina-cinase Flk-1/KDR (recetor do fator de crescimento endotelial vascular, VEGFR2), do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR) e do recetor do fator das células estaminais (c-kit). In-vitro, toceranib exibiu um efeito antiproliferativo nas células endoteliais. Toceranib induz o fim do ciclo celular e subsequente apoptose em linhas de células tumorais que expressam mutações ativas na cinase RTK, c-kit. O crescimento do mastocitoma canino surge frequentemente com a ativação da mutação no c-kit.

5.2     Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do toceranib após administração intravenosa, é caracterizada por um grande volume de distribuição (>20 l/kg, indicando distribuição pelos tecidos), uma semi-vida de eliminação de aproximadamente 16 horas e uma clearance >1 l/h/kg. Para a administração oral de comprimidos de toceranib em dias alternados durante 2 semanas, num regime de dose de 3,25 mg equivalente de base livre/kg, os parâmetros farmacocinéticos de toceranib no plasma de cães saudáveis de raça Beagle (entre 7,2 – 12,5 kg) estão esquematizados na tabela seguinte.

 

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS (Média ± Desvio Padrão)	Total (n=11; 6M, 5F) Dose 1	Total (n=10; 5M, 5F) Dose 7
Semi-vida de eliminação, t1/2 (h)	16,4 ± 3,6	17,2 ± 3,9
Tempo para a concentração máxima no plasma, Tmax (h)	5,3 ± 1,6	6,2 ± 2,6
Concentração máxima no plasma, Cmax (ng/ml)	86 ± 22	108 ± 41
1,2Cmin (ng/ml)	12,7 ± 6,0	18,7 ± 8,3
1Área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo, AUC0-48 (ng.h/ml)	1830 ± 510	2640 ± 940

¹ Valor da dose normalizada (dose ajustada para 3,25 mg/kg)

² C_min é a concentração 48h depois da administração da dose, o que corresponde ao intervalo entre as doses.

A ligação de toceranib às proteínas plasmáticas é elevada (91 a 93%). A biodisponibilidade absoluta de toceranib, quando administrado oralmente na dose de 3,25 mg/kg, equivale a 77%.

Verifica-se um perfil farmacocinético linear, independente da via de administração, para doses superiores a 5 mg/kg, administradas duas vezes ao dia. Num estudo in-vitro, o metabolismo de toceranib originou principalmente um derivado do N-óxido, em cães e gatos. Apesar de in-vitro ter havido uma pequena diferença entre os géneros em cães (81% de conversão em machos, 56% de conversão em fêmeas), in-vivo não se observaram diferenças farmacocinéticas entre os géneros. Aproximadamente 92% de fosfato de toceranib administrado oralmente é excretado nas fezes e 7% é excretado na urina.

6.       INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1     Lista de excipientes

Lactose monohidratada

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Dióxido de silicone coloidal

Crospovidona

Revestimento:

Opadry II

6.2     Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3     Prazo de validade

Prazo de validade do medicamento veterinário tal como embalado para venda: 2 anos.

6.4     Precauções especiais de conservação

Este medicamento veterinário não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5     Natureza e composição do acondicionamento primário

Caixa de cartão contendo dois blisters.

Cada blister contém 10 comprimidos.

6.6     Precauções especiais para a eliminação de medicamentos veterinários não utilizados ou de resíduos derivados da utilização desses medicamentos

O medicamento veterinário não utilizado ou os seus resíduos devem ser eliminados de acordo com a legislação em vigor.

7.       TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Ltd.

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

United Kingdom

8.       Número(s) de registo da autorização de introdução no MERCADO

EU/X/XX/XXX/001 (comprimidos de 10 mg)

EU/X/XX/XXX/002 (comprimidos de 15 mg)

EU/X/XX/XXX/003 (comprimidos de 50 mg)

9.       Data da primeira autorização/renovação da autorização

DD/MM/2009

10.     DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Encontram‑se disponíveis informações detalhadas sobre este medicamento veterinário no website da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Proibição de venda, fornecimento e/ou utilização

Não aplicável.